失败率99.6%之后的AD研发困局：是屡败屡战还是迷途知返？
特约撰稿人：魏利军
前言
近日，在巴塞罗那的CTAD（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease ）会议上，百健和卫材公开了之前备受期待的BAN2401的最新临床试验数据，其结果让人大跌眼镜。尽管如此，这两家公司失之东隅收之桑榆，aducanumab表现出意想不到的结果——在36和48个月时，患者的淀粉样斑块相比安慰剂呈现出剂量相关性下降。这些数据让人备受鼓舞，为此，这两家公司已经开始准备aducanumab的Ⅲ期临床试验研究。尽管百健和卫材信誓旦旦，但最“得意”的当属Grifols，其血浆置换术的Ambar试验数据一公开，股价立即上涨了10%……
众所周知，AD是研发失败率最高的一个领域，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验成功离获批上市还有很远的路要走，近年来已经有无数个“潜在重磅炸弹”，在Ⅲ期临床试验折戟沉沙，随着阿斯利康lanabecestat的Ⅲ期临床试验终止，AD的研发之路上又多了一道阴影。AD研发越来越像一个烧钱的无底洞，为此，我们到底是屡败屡战还是迷途知返？
AD的疾病概况简介
痴呆被称为当今世界的“流行病”之一，在发达国家被列为第四大死亡原因。其中阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)是最常见的痴呆类型，约占所有病例的60-70%。AD是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。
AD早在1905年就被阐释，但在此后的70年中，AD一直都没有被重视。AD是一种与年龄相关的疾病，随着人均寿命的逐渐延长，AD的“杀伤力”开始逐渐显现出来。根据美国AD协会和PhRMA数据，在过去十五年间，艾滋病致死率下降了55%，心脏病致死率下降11%，中风致死率下降16%，癌症致死率下降26%，AD致死率却上升了123%。目前，AD已经成为美国人的第六大死因，也是65岁以上人群的第五大死因，不仅如此，老龄化的加速让AD患者日益增多，美国AD患者将在2050年达到1380万人。另外，科睿唯安也有数据显示，全球有4680万人受阿尔茨海默病（AD）的影响，预计造成的经济负担从2012年的2000亿美元上升至2050年1.1万亿美元。
研究显示高收入国家的痴呆发病率(每5.8年翻倍，从3.4/1000人年到202.2/1000人年)高于中低收入国家(每6.7年翻倍，从2.9/1000人年到99.4/1000人年)。65岁以上的老人是AD的高发人群，随着年龄的增大，发病率大幅提高，不但如此，65岁患者的中位生存期是9年，而90岁的患者只有3年。我国人口多，痴呆基数大，《中国痴呆与认知障碍诊治指南(一)：痴呆诊断流程》数据显示我国目前有700万痴呆人群，占全球病例数的1/4，而且每年以30万的基数增加，但与我国痴呆患病率较高形成鲜明对比的是，这些患者的就诊率非常低。据初步研究，患者即使去医院就诊，近半数(46%)的痴呆患者不在神经和精神科就诊，医生的神经心理检查的应用率低(15%)，诊断符合率低(26.99%)，服用指南推荐药物胆碱酯酶抑制剂治疗的比例仅为2%，所以我国老年痴呆的现状具有就诊率低、诊断率低和合理治疗率低的特点。
AD的治疗市场
其实早在70年代末期，日本的企业就已经意识到AD的巨大市场，以武田为代表的日本企业渐渐开始对AD进行研究，在80年代相继推出了Nicholin（胞磷胆碱）、Avan（艾地苯醌）等产品，不过这两个产品并没有得到FDA的批准。90年代以后，以多奈哌齐为代表的胆碱酯酶抑制剂获得批准上市并成为AD一线疗法。2000 年以后，NMDA抑制剂美金刚被认为对AD有效，成为第一个用于中重度AD的产品，但美金刚只能改善患者的认知，并不能改变患者的病程。
截止目前，国际上常用于治疗AD的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂及NMDA抑制剂美金刚，根据IMS数据，2017年全球AD治疗市场规模为40.8亿美元，相较2010年下降了一半。区区四个新分子实体能够达到80亿美元的市场规模说明的AD巨大的治疗需求，但随着这些药物的专利逐渐到期，AD市场出现大幅下滑。如果再没有新分子实体获批上市，AD治疗市场将下降到20亿美元以内。
与国际上巨大的市场不同，我国的AD治疗市场非常小，这四个产品的总销售额不足10亿元人民币。造成这一差异的原因很多，其一，对疾病的认识不够，在很多人眼里，AD只是“老糊涂”，而不是一种病；其二，因为诊断技术落后，AD的诊出率不高；其三，目前的药物无法逆转疾病，而且长期用药不良反应非常明显，因此坚持治疗的患者并不多。尽管如此，随着老龄化的加剧和经济的高速增长，我国AD市场具有非常大的发展潜力。
从全球来看，2016年美国AD的年平均治疗费为641美元，日本为480美元，而中国只有可怜的10美元，因此我国的AD市场起点极低。随着人口老龄化的日益凸显，人们对AD认识的日益提高，以及收入水平的逐渐增加，AD必将成为医药领域一座巨大的金矿。过去的五年，我国AD市场复合增长率已高达20.48%，未来的几年，AD的潜力必将进一步爆发。因为目前在售的4个AD产品专利均已经到期，这对于我国的仿制药企业而言，绝对是一个非常好的机遇，除此以外，当前在售的几个胆碱酯酶抑制剂胃肠道不良反应都比较大，这对开发创新制剂公司而言，也是绝佳的选择。最后，因为晚期AD患者不但会长期卧床，还会出现诸多并发症，控制并发症治疗和健康护理也是AD潜在的一大市场。
AD新药的研发现状
AD是研发失败率非常高的疾病，在2002-2012年间，在413项临床试验中测试了244 种候选药物，其中只有一个成功获批上市，失败率为99.6%。更恐怖的是自2004年来，人类在对抗AD上屡屡折戟沉沙，几乎一无所获。
来源：科睿唯安Cortellis
大量β-样淀粉蛋白抗体研究失败：2016年，强生的β-样淀粉蛋白抗体在III期临床研发失败，随后礼来的solanezumab和罗氏的gantenerumab也遭遇了同样的机遇，这些产品很多投资都超过10亿美元，它们的失败对人们研究AD的信心造成巨大的打击。尽管如此，该靶点还有罗氏的crenezumab和gantenerumab在顽强挣扎，如果不被提前终止，2020年前后有望看到结果。
5HT-6抑制剂厄运难逃：今年年初，Axovant和GSK的intepirdine宣告研发失败，而几乎在同一时期，Lilly和Lundbeck的idalopirdine，临床试验也走到了尽头，自此，Ⅲ期临床阶段再无5HT-6抑制剂。
β分泌酶抑制剂的希望正在变得渺茫：今年2月，默沙东宣布终止其β分泌酶抑制剂verubecestat的临床研究，6月份，阿斯利康也发布公告称lanabecestat达到预设终点的可能性很小，将停止该产品的临床试验，而几乎在同一时期，强生也发布消息，要终止atabecestat的临床试验……截止目前，该靶点还在开展Ⅲ期临床的药物就只剩安进的AMG520，如果不提前终止，该产品要2024年才能拿到临床试验的结果。
胰岛素假说破产：近年来，学术界对AD的成因假说不断，其中胰岛素假说是最被认可的理论之一。为此，武田将吡格列酮推上了Ⅲ临床，诺和诺德则把利拉鲁肽纳入了AD试验，结果都是无功而返。
在遭受致命打击以后，有的公司股价下滑，有的公司直接破产，制药巨头辉瑞在Dimebon和bapineuzumab两大药物临床研究失败以后，变得心灰意冷，开始“迷途知返”——2018年1月初，辉瑞宣布关闭其神经科学部门，这对AD研发界而言几乎是当头一棒。当然也有的公司“仍不死心”，“屡败屡战”，其中百健、卫材和Anavex就属于这一类型。
有望在近期公布临床数据的AD产品
（来源：科睿唯安）
注：部分产品已经在近期终止了试验
AD药物的研发困局
从开发角度讲，AD药物的临床开发非常困难，试验周期长，而且没有客观评价指标，评估临床疗效大多是基于评分，主管影响因素较多。就探索阶段而言，截止目前，人们对AD的认识还不够充分，或许可以用“非常少”来形容。虽然之前科学家们提出多种假说，但药品开发基本都以失败而告终。尽管淀粉样蛋白是AD的一个比较明确的生物标记物，但AD与这个标记物的关系尚不清楚，“到底是先有鸡还是先有蛋”或许还将是长期困扰科学家的问题。没有弄清成因就盲目阻断淀粉样蛋白的信号通路，这或许是很多研究无功而返的原因。
在多次碰壁以后，科学家们已经意识到AD药物的研发不能局限在临床症状期，在前驱期提前干预或在临床前期预防是国际上对AD治疗的一致看法。为了支持这一类AD疗法的研发，2018年2月，FDA局长Scott Gottlieb博士发表声明：“我们可以通过标志性的病理学特征改变，来批准一款阿兹海默病新药。举例来说，如果一个biomarker（生物标记物）能合理地预测临床益处，我们就可以把这个生物标志物当作标准，加速批准阿兹海默病新药，以求在早期对疾病进行干预。”尽管有FDA的“绿灯”，但AD药物的研发依然任而道远。首先，这个可以反映疾病病理学改变的biomarker并不是那么好找，而且在临床前期，患者的biomarker尚没有完全形成，疾病的诊断会存在巨大的困难；其次，事实上并非所有临床前期的患者都会发展成为临床期的AD；再次，临床前期和前驱期患者没有症状，患者的知晓率、就诊率会很低，即便开发成功也可能面临着无利可图的局面；最后，从临床前期或前驱期对疾病进行干预，治疗周期长，患者看不到疗效，维持治疗率是几何不得而知，除此以外，这对临床试验的开展者而言也是巨大的消耗战。
展望
虽然AD药物的研发举步维艰，但依然有很多公司愿意屡败屡战，其背后的原因其实也很简单，AD是“创新药周期理论”的下一个大市场，如果未来癌症得到有效控制，AD将是创新药市场的一大盛宴。虽然大量产品已经研发失败，但PhRMA报告显示，处在Ⅲ期阶段的AD药物多达三十余个，其中，Grifols公司的血浆置换术的前景最明朗，在数据公开的当天，该公司的股价上涨达10%。血浆置换术并不是一种药，而是一种疗法，简单而言就是过滤血浆，除去有害抗体，然后使用Albutein（一种白蛋白配方）治疗。Ambar试验结果显示，轻中度AD患者的日常生活活动量表 (ADCS-ADL)和老年痴呆量表—认知（ADAS-Cog）评分下降相比安慰剂显著改善。
Ambar试验结果
除了临床试验的开发，很多科学家仍然站在探索的最前沿，相继建立了各种假说，虽然这些假说并非全部都靠谱，但其中的一部分是非常有说服力的，比如基因突变、微生物感染、局部炎症等等。基于这些相对靠谱的假说，已经有部分机构或企业开发产品进行了尝试，其中COR388（phase Ⅱ）就是一个感染假说的产物，Neflamapimod（phase Ⅱ）是炎症假说的产物，而针对其它假说，近年来已经兴起了各种基因疗法、干细胞疗法或其它靶点的药物，在经过多种尝试之后，或许人类能够找到AD的根源，最后对症下药。
在99.6%的失败率面前，每一个细微的成功都有望成为AD的救民稻草，对于“屡败屡战”的人而言，本文开头所述两个产品的成功或许是一种极大的鼓舞。总而言之，AD药物的研发任重而道远，但成功登上珠峰的，永远是敢于挑战的人。当然了，也有的人认为目前AD的发病机制尚不清楚，盲目的烧钱不如先退出棋局成为旁观者，待局势明朗以后再借机“杀入”，甚至弯道超车……
处在三期临床阶段的AD药物（不包括新剂型、新复方）
参考文献：
贾建平等，阿
尔 茨 海 默 病 诊 疗 指 南，浙江医学，2014,36（13） 《中国痴呆诊疗指南（2017年版）》
Alzheimer News Today：https://alzheimersnewstoday.com/anavex-2-73/
PhRMA，Medicines in Development for Alzheimer's Disease 2017 Report
Alzheimer’s Association，2018 Alzheimer's Disease Facts & Figures Report
Alzheimer’s Association，2017 Alzheimer's Disease Facts & Figures Report
IQVIA，A call to action：Alzheimer's Disease on the threshold of chance
科睿唯安，Alzheimer’s disease – the disease without cure or prevention：https://clarivate.com/blog/life-sciences-connect/alzheimers-disease-disease-without-cure-prevention/
Grifols AMBAR results demonstrate a significant reduction in the progression of moderate Alzheimer's Disease：https://www.grifols.com/en/view-news/-/new/grifols-ambar-results-demonstrate-a-significant-reduction-in-the-progression-of-moderate-alzheimers-disease
Eli Lilly and Co. Lilly’s Commitment to Alzheimer’s R&D：https://lillypad.eu/WP/wp-content/uploads/Lillys-Commitment-to-Alzheimers-RD.pdf
Biogen，Biogen And Eisai Announce Presentation Of Detailed Analyses From The Phase 1B Long-Term Extension Study Of Aducanumab At Clinical Trials On Alzheimer’S Disease (CTAD)：http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-eisai-announce-presentation-detailed-analyses-phase